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中药制剂的杂质检查
发布时间：2025/4/1 浏览次数：49
核心能力一 能了解杂质检查的意义和方法
一 、核心概念 1.中药制剂的杂质 一般指中药制剂中存在的无治疗作用或影响中药制剂的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。 2.杂质限量 药品中所含杂质的最大允许量，通常用百分比(%)或mg/kg来表示。 3.一般杂质 自然界中分布广泛，普遍存在于药材之中，在中药制剂的生产或贮存过程中引入的杂质。如泥沙(硅酸盐)、酸、碱、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、有机氯农药等。 4.特殊杂质 在制剂生产和贮存过程中，可能引入或产生的某种(类)特有杂质，而非大多数制剂普遍存在的，如三黄片中土大黄苷、附子理中丸中的乌头碱、黄连素片中的盐酸小檗碱等。 二 、学习目标 (1)能了解杂质检查的意义和杂质的来源、分类。 (2)能熟练进行中药制剂杂质的限量检查和计算。 三 、基本知识 中药制剂杂质检查常见检查项目：炽灼残渣检查法、灰分测定法、氯化物检查法、重金属检查法、砷盐检查法、二氧化硫残留量测定法、农药残留量测定法、黄曲霉毒素测定法、特殊杂质检查方法等。 (一)杂质检查的意义 评价中药制剂的质量，主要考虑两方面，首先应评价的是药品本身的治疗作用及其毒副作用，其次是药品中所含有的杂质对人体和药品质量产生的影响。因此，了解杂质对人体的危害 和对中药制剂生产、贮藏等过程的影响，并对中药制剂中所含有的杂质的种类及其限量做出规定和检查是十分必要的，只有这样才能确保中药制剂在使用过程中安全有效。 (二)杂质的来源
序号
杂 质 来 源
1
原料中带入
中药制剂的原料是饮片，一方面，饮片本身就含有不易除去的杂质；另一方面，
中药材本身及外来的掺杂物均会引入成品中。例如，麻黄中带进麻黄根杂质，大
黄中引入土大黄杂质，农药、化肥等有可能带来重金属、有机磷、钾离子、钙离子、硫酸盐和草酸盐等
2
生产过程中引入
制剂生产中，使用污染的水冲洗原料药，粉碎工序的机器磨损，金属器具、装置等有可能引入金属杂质和其他杂质；此外，化学结构、性质与产品相似的成分，在提取、分离、精制过程中因除不尽而引入产品中成为杂质
3
贮存等过
程中产生
制剂制成后，由于包装、运输、贮存、保管不当等原因可造成产品破损、分解霉变、腐败以及鼠咬、虫蛀等现象，引入大量杂质。例如，一些制剂在外界条件(日 光、空气、温度、湿度等)的影响下，发生聚合、分解、氧化还原、水解、发霉等变化而产生有毒物质；在适宜的水分、温度、pH值等条件下，微生物也会使药品变质，如霉菌能使一些中药制剂尤其是含糖、蛋白质、淀粉较多的药品霉变、失效甚至变得有毒
(三)杂质的分类 中药制剂中的杂质通常分为一般杂质和特殊杂质两类。
(四)杂质限量 中药制剂中存在的杂质，从危害性来看其含量应该是越少越好，但是要将制剂中的杂质完全去除，既没必要，也不可能，故在不影响疗效和不产生毒副作用的前提下，允许制剂中的杂质在一定限度范围内存在。因此，《中国药典》规定，杂质检查均为限量(或限度)检查。 杂质限量指药品中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几(%)或mg/kg来表示。杂质限量计算公式如下：
(五)杂质检查的方法
核心能力二 能正确完成中药制剂炽灼残渣的检查
一 、核心概念 炽灼残渣 将药品(多为有机化合物)经加热灼烧至完全炭化，再加硫酸0.5～1.0 ml 并 炽 灼(700～800℃)至恒重后遗留的金属氧化物或其硫酸盐。
二 、学习目标 能熟练进行中药制剂的炽灼残渣检查。 三 、基本知识 炽灼残渣检查用于检查有机药物中混入的各种无机杂质，一般规定限度为0.1%～0.2%。 四 、能力训练 (一)操作用物 分析天平(感量0.1mg)、高温炉、坩埚(瓷坩埚、铂坩埚、石英坩埚)、坩埚钳(普通坩埚钳、尖端包有铂层的铂坩埚钳)、通风柜等。 (二)注意事项 (1)炭化与灰化的前一段操作应在通风柜内进行。供试品放入高温炉前，务必完全炭化并除尽硫酸蒸气。必要时，高温炉应加装排气管道。 (2)供试品的取样量应合适。取样量大，灰化和炭化时间长；取样量过少，炽灼残渣少，称量 误差大。除另有规定外，一般为1.0～2.0g(炽灼残渣限度为0.1%～0.2%),对于限度较高的品种，可调整供试品的取样量，使炽灼残渣的量为1~2mg。 (3)坩埚应编码标记，盖子与坩埚应编码一致。从高温炉取出时的温度、先后次序、在干燥器内的放置时间及称量顺序，均应前后一致；同一干燥器内同时放置坩埚最好不超过4个，否则不易达到恒重。 (4)坩埚放冷后干燥器内易形成负压，应小心开启干燥器，以免吹散坩埚内的轻质残渣。 (5)供试品分子中含有碱金属或氟元素时可腐蚀瓷坩埚，应使用铂坩埚。在高温条件下夹取热铂坩埚时，宜用钳头包有铂层的坩埚钳。 (6)开关炉门时，应注意勿损坏高质耐火绝缘层。 (三)操作内容
序号
操作步骤
操 作 要 点
1
称空坩埚恒重
取洁净坩埚置高温炉内，将坩埚盖子斜盖在坩埚上，经加热至700～800 ℃,炽灼30～60分钟，停止加热，待高温炉温度冷却至300℃左右，取出坩 埚，移置适宜的干燥器内，盖好坩埚盖，放冷至室温(一般约需60分钟),精 密称定坩埚重量(准确至0.1 mg)。再以同法重复操作，直至恒重，备用
2
称取供试品
取供试品1.0～2.0g或各品种项下规定的重量，置已炽灼至恒重的坩埚 内，精密称定
3
炭化
将盛有供试品的坩埚置电炉上缓缓灼烧(应避免供试品受热骤然膨胀或
燃烧而逸出),炽灼至供试品全部炭化成黑色，并不冒浓烟，放冷至室温(以 上操作应在通风柜内进行)
4
灰化
除另有规定外，滴加硫酸0.5~1 ml,使炭化物全部湿润，继续在电炉上低 温加热至硫酸蒸气除尽，白烟完全消失(以上操作应在通风柜内进行),将坩 埚置高温炉内，坩埚盖斜盖于坩埚上，在700～800℃炽灼60分钟，使供试 品完全灰化。如需将残渣留做重金属检查，则炽灼温度必须控制在500~
600℃
5
炽灼至恒重
按操作步骤1自“停止加热，待高温炉”起，依法操作，直至恒重
6
记录
记录炽灼温度、空坩埚恒重值、供试品的重量、炽灼后残渣与坩埚的恒重 值等
7
计算
式中，W为残渣的重量，g;Ws为供试品的重量，g
8
结果判定
计算结果，按有效数字修约规则修约，使与标准中规定限度有效数位一 致。实测数值在规定范围内，判为符合规定；否则，判为不符合规定
核心能力三 能正确完成中药制剂灰分测定
一、学习目标 (1)能熟练进行中药制剂的总灰分测定。 (2)能熟练进行中药制剂的酸不溶性灰分测定。
二、基本知识
灰分测定法包括总灰分测定法和酸不溶性灰分测定法。 1.总灰分测定法 植物药、动物药经粉碎后，高温炽灼至灰化，在这个过程中，有机物全部 氧化分解成二氧化碳、水蒸气等气体而逸出，而无机物成为灰烬而残留，称为总灰分。其中来源于药品本身的各种盐类成分，如夏枯草中的钾盐、大黄中的草酸钙等，称为生理灰分。 将供试品在500～600℃高温炽灼，使其中有机物质完全分解逸出，而无机成分生成灰分残渣，根据残渣重量，即可计算出供试品中总灰分的含量。 同一种中药材或制剂，在没有外来掺杂物时，一般总灰分的含量范围是一定的，在此含量范 围内的灰分不属于杂质。如果总灰分超过限度范围，则可能掺有外来杂质，最常见的是泥土、砂石等。因此，灰分检查对于保证药品品质和洁净度有着重要意义，《中国药典》对某些药材特别是根类药材及其制剂规定了此项目。 2.酸不溶性灰分测定法 有些中药及其制剂的生理灰分本身差异较大，特别是组织中含草酸钙较多的中药材，如大黄的总灰分含量因生长条件不同可以为8%～20%,这种情况下，通过测定总灰分就很难判断是否有过多的外来泥沙等杂质，因此，《中国药典》对该类药物规定了酸不溶性灰分测定。 酸不溶性灰分系指总灰分加盐酸处理后，得到的不溶于盐酸的灰分。由于草酸钙等生理灰分可溶于稀盐酸，而泥沙(主要为硅酸盐)等外来无机杂质难溶于稀盐酸，因此，对于生理灰分含量差异较大，特别是在组织中含草酸钙较多的中药(例如大黄)以及中药制剂，酸不溶性灰分能更准确反映其中泥沙等杂质的掺杂程度。 三 、能力训练 (一)操作用物 标准筛(二号筛)、分析天平(感量0.1 mg)、高温炉、恒温干燥箱(精确至±1℃)、坩埚等。 (二)注意事项 (1)洗净的坩埚应在500～600℃的高温炉内灼烧至恒重。 (2)测定前检查干燥器的清洁度和密封性。 (3)严格控制灰化温度。 (4)移动坩埚应使用坩埚钳或厚纸条，不得徒手操作。灰分极易吸水，冷却及称重时应盖严 坩埚盖，迅速称重。 (5)测定过程中，实验人员不得离去，并应注意防止供试品燃烧及其他事故。 (三)操作内容 1.总灰分测定法
2. 酸不溶性灰分测定法
核心能力四 能正确完成中药制剂氯化物检查
一 、学 习 目 标 能熟练进行中药制剂的氯化物检查。 二 、基本知识 氯化物广泛存在于自然界中，在药物的生产过程中极易引入。少量的氯化物虽对人体无害，但氯化物属于信号杂质，其存在量可以反映药物的纯净程度以及生产工艺和贮存条件是否正常，因此，控制氯化物的量有特殊的意义。 原理：氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊比较，从而判断供试品中的氯化物是否超过限量。 Cl-+Ag+ →AgCl (白色浑浊) 三 、能力训练 (一)操作用物 1. 仪器 分析天平(感量0.1 mg)、量瓶(100ml 、1000 ml)、纳氏比色管(50 ml)、比色管架、滤纸、量筒(50 ml)、量杯(10 ml)、移液管、刻度吸管、计时器、烧杯及玻璃棒等。 2.试剂 稀硝酸、硝酸银、标准氯化钠溶液(表7-1)等。 表7-1 标准氯化钠溶液制备
(二)注意事项 (1)纳氏比色管：纳氏比色管玻璃质量较好，应配对使用，每对比色管不得有色差。 (2)检查时，以50 ml 中含50～80 μg 的 Cl- 为宜，在此范围内氯化物与硝酸银反应产生的 浑浊梯度明显，便于比较。因此，在设计检查方法时应根据氯化物的限量考虑供试品的取用量。 (3)稀硝酸作用：消除 CO}-、PO-、SO² - 等的干扰；加速氯化银浑浊的生成；产生较好的 乳浊。 (4)平行操作原则：供试品溶液与对照品溶液的操作应同时进行，加入试剂顺序应一致。 (三)操作内容
核心能力五 能正确应用硫代乙酰胺法进行重金属检查 一 、核心概念 重金属 在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，包括Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Zn、Co、Ni等。 二 、学习目标 (1)能熟练应用硫代乙酰胺法进行重金属检查。 (2)能解决重金属检查中出现的问题。 三 、基本知识
为保证药品的安全性，《中国药典》加强了重金属检查力度，对某些中成药尤其是含矿物类中药的品种，规定了重金属检查项目。例如黄连上清丸含重金属不得过25 mg/kg, 地奥心血康 含重金属不得过20 mg/kg 。药物生产中，接触铅的机会较多，且铅易积蓄致中毒，故《中国药 典》规定重金属检查以铅为代表。 《中国药典》收载有三种重金属检查法，包括第一法(硫代乙酰胺法)、第二法(炽灼残渣检查法)、第三法(硫化钠法),检查时，应根据《中国药典》品种项下规定的方法选用。三种方法均是 利用重金属离子与显色剂反应生成不溶性的重金属硫化物微粒，比较供试品溶液和标准溶液所 生成的重金属硫化物微粒均匀混悬在溶液中所呈现的颜色深浅，判断供试品中重金属的限量是 否符合规定。 第一法(硫代乙酰胺法) 本法适用于溶于水、稀酸或乙醇的药品。供试品不经有机破坏而是直接在酸性溶液中进行显色反应，从而检查重金属。 原理：硫代乙酰胺在弱酸(pH3.5)条件下水解，生成的硫化氢与供试品溶液中重金属离子生成有色的重金属硫化物的均匀混悬液。将这种混悬液与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色进行对照比较以检查供试品中重金属是否超出限度。
四 、能力训练 (一)操作用物 1. 仪器 25 ml 纳氏比色管、分析天平(感量0.1 mg)、量瓶(100 ml 、1000 ml)、量筒、比色 管架、白纸等。 2. 试药与试液 标准铅溶液(表7-2)、4%硫代乙酰胺水溶液、混合液(由1mol/L 氢氧化钠溶液15ml、水 5ml 及甘油20ml 组成)、醋酸盐缓冲液(pH 3.5)、维生素C、盐酸、硝酸铅、硝酸、氨试液、稀焦糖溶液等。
表7-2 标准铅溶液制备
类 别
制 备 方 法
标准铅贮备液
称取硝酸铅0.160g,置1000ml量瓶中，加硝酸5ml与水50ml溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，即得
标准铅溶液
(仅供当日使用)
精密量取贮备液10ml,置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml相当于10μg的Pb)
(二)注意事项
(1)硫代乙酰胺试液与重金属反应受溶液的pH 值、硫代乙酰胺试液加入量、显色时间等因素的影响。在重金属检查的实验中，经过优化，我们选择了加入2ml 醋酸盐缓冲液(pH 3.5)来调节溶液至最佳pH 值。实验结果显示，显色剂硫代乙酰胺试液用量2ml, 显色时间为2分钟，是最有利于显色反应进行、使呈色最深的条件，故配制醋酸盐缓冲液(pH3.5)时，要用pH计调节溶液的pH 值。应注意控制硫代乙酰胺试液加入量及硫代乙酰胺试液显色剂的显色时间。
(2)为了便于目视比较，标准铅溶液用量以2ml(相当于20μg 的 Pb) 为宜，小于1ml 或大于 3ml 时呈色太浅或太深，均不利于目视比较。故在检查时，如供试品的取样量与标准铅溶液 的取用量均未指明时，常以标准铅溶液为2ml 来计算供试品的取样量，并进行实验。
(3)供试品中如含有高铁盐，在弱酸性溶液中会使硫代乙酰胺水解生成的硫化氢进一步氧化析出乳硫，影响检查，加入维生素C 可将高铁离子还原为亚铁离子而消除干扰。
(4)检查时，标准管(甲管)、供试品管(乙管)与监测管(丙管)应平行操作，同时按顺序加入试剂，试剂加入量、操作条件等应一致。
(5)如在甲管中滴加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液，仍不能使颜色一致时，应取样按第二法重新检查。
(6)配制供试品溶液时，如使用的盐酸超过1ml(或与盐酸1ml 相当的稀盐酸),氨试液超过2ml,或加入其他试剂进行处理者，除另有规定外，甲管应取相同量的试剂置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2 ml与水15ml,微热溶解后，移至纳氏比色管中，加一定量标准铅溶液，再用水或各品种项下规定的溶剂稀释成25ml。
(三)操作内容
序号
操作步骤
操作要点
1
实验前准备
取25ml纳氏比色管三支，编号为甲、乙、丙
2
甲管
加一定量的标准铅溶液与醋酸盐缓冲液(pH 3.5)2ml,加水或各品种项下规定的溶剂稀释成25ml
3
乙管
加入按该品种项下规定的方法制成的供试品溶液25ml
4
丙管
加与乙管相同量的供试品，加配制供试品溶液的溶剂适量使之溶解，再加与甲管相同量的标准铅溶液与醋酸盐缓冲液(pH 3.5)2ml后，用溶剂稀释成25ml
5
显色
在甲、乙、丙三管中分别加硫代乙酰胺试液(易水解，需临用新配)各2 ml, 摇匀，放置2分钟
6
观察现象
甲、乙、丙三管置同一白纸上，自上向下透视
7
记录
记录所采用的方法、供试品取样量、标准铅溶液取用量、操作过程中使用的特殊试剂、试液名称和用量或对检查结果有影响的试剂用量、实验过程中出现的现象及实验结果等
8
结果判定
当丙管中显出的颜色不浅于甲管，乙管中显出的颜色浅于甲管时，判为符合规定。如丙管显出的颜色浅于甲管，实验无效，应取样按第二法重新检查
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或
